在不对称合成中，目前常用的主要有三种催化剂：过渡金属、生物酶和有机催化。此前，金属催化和生物催化已经分别在2001年和2018年获得诺贝尔化学奖。时至今日，诺贝尔奖再次垂青不对称催化领域，将化学奖颁给了不对称合成中的有机催化。这一殊荣充分说明，有机分子手性催化剂也具有生物催化剂和金属有机催化剂同样甚至更加高效的催化功能，使其成为催化领域的第三大支柱。

图1.2021年诺贝尔化学奖获得者Benjamin List（左）和David MacMillan（右）

什么是手性？看似相同，却不一样

手性现象在自然界广泛存在，就像我们的左右手，互为镜像异构体，像却不能完全重合，这种现象就被定义为手性（图2）。手性可以用在很多方面，大到宏观星云、行星自转，台风云图等，它们都是沿着右手螺旋方向进行旋转，著名的DNA双螺旋结构，永远都是右手螺旋。而日常生活中也广泛存在，例如旋转楼梯、鞋子、手套、剪刀等。互为对映异构体的两个手性分子手性药物的应用范围也很广，2020年世界销售额前200位的药物中，140种是具有手性的。

图2：手性现象

研究表明，具有手性的药物其两个对映体在原子组成上完全一致，许多宏观物理性质如熔点、沸点、溶解性等，甚至包括微观化学反应性能在内也完全相同，但值得注意的是，两个异构体具有明显不同的生物活性，对人体的药物作用也截然不同。一种对映体是治愈疾病的良药，另外一种则可能对疾病治疗毫无作用，甚至产生副作用。这方面的一个灾难性例子是20世纪60年代的沙利度胺丑闻，沙利度胺是典型的手性药物，其右旋异构体具有镇静作用，而左旋异构体却是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说，药物中有大约50%是“杂质”，就是这些杂质最终酿成了世界性的治疗悲剧。

这一事件让医药界广泛关注药物的手性构型，如何生成具有正确手性构型的化合物也成为化学家面临的难题。

“不对称合成”与 “手性化合物”之间是怎样的关系

不对称合成即利用简单、非手性的原料来制备具有手性元素的相对复杂分子的过程，是获得手性化合物单一对映体的重要手段之一。如何实现对手性分子的合成控制，有效合成高纯度手性专一性的药物分子，是摆在科学家面前的一道难题。为了得到具有特定手性的分子，在药物的生产过程中，传统工艺先通过普通方法合成左右手性混合的初级产品，然后进行手性拆分，但这种方法浪费严重，一般仅有50%的产率。与之相较，直接通过不对称合成特定手性分子的方法更为高效可行。

图3：氨基酸的手性，其中天然氨基酸为ʟ-构型(左图)

工欲善其事必先利其器，他们的工具彻底改变了分子的结构！

而被授予2021年诺贝尔化学奖的这一发现-不对称有机催化，将分子构造提升到一个全新的水平，它不仅使化学变得更加绿色，而且也使生产不对称分子变得更加容易。

比如，有机催化剂能够连续催化好几步化学反应，这大幅度减少化合物的合成步骤。以非常复杂的天然分子番木鳖碱为例，在1952年首次合成时，它需要29步不同的化学反应，而且只有0.0009%的原料最终生成番木鳖碱，其余都在反应过程中浪费了。到了2011年，使用有机催化，研究人员合成番木鳖碱只需12步，并且提高生产效率7000倍。

优良的手性催化剂可以在很低剂量下加速反应并实现很好的手性诱导，从而达到高效合成手性化合物单一对映体的目的。在不对称有机催化中，手性有机小分子催化剂一般只含有碳、氢、硫和其他非金属元素，廉价易得且反应活性较强。更重要的一点是，它不需要过渡金属，完全避开了重金属的毒性。同过渡金属催化剂苛刻的使用条件相比，有机催化剂性质稳定，降低了使用门槛，是非常“经济”和“绿色”的催化剂，对绿色化学和制药业的发展至关重要。

利用不对称有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。例如，他们可以人工生产潜在的治疗性物质，否则只能从稀有植物或深海生物中分离出少量的物质。在制药公司，该方法也被用来简化现有药品的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁症的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。

不对称催化在应用层面面临哪些挑战与机遇？

目前大多数不对称有机催化反应的效率仍不理想，往往需要较大的催化剂用量，这无疑增加了成本和后续的纯化过程。而且，目前已经商业化的有机小分子催化剂数量还比较有限，限制了不对称有机催化应用场景的扩展。科学家们未来将继续致力于发展新型高效的催化模式、可低负载量使用的手性有机催化剂以及催化反应来解决这些制约不对称有机催化走向应用的瓶颈问题。

在不对称有机催化受到学术界广泛认可的同时，工业界也将关注并推动其研究成果在工业生产中的应用。相信在各方的思想碰撞和密切合作过程中，不对称有机催化有望在不远的未来造福于制药、材料、精细化工等行业。

几乎所有的生命过程都是由一连串不对称催化生化反应所介导的。手性分子构成了一半以上的医药产品，包括抗生素、消炎药和抗肿瘤药。而新型手性化合物和药物的制备在很大程度上依赖于不对称催化合成策略的发展。

基于此，6月27日15:00，药融圈联合九洲药业邀请两位不对称催化领域的知名专家，将为大家分享不对称催化技术在药物绿色合成中的应用以及不对称催化氢化技术在手性药物开发中的应用，欢迎报名参与讨论！