概述

前沿技术迅速发展，取得突破性进展。以腺相关病毒（AAV）为载体的基因治疗和siRNA药物都有第二个药物获批上市，标志着技术的成熟应用。CRISPR和iPSC等技术在2019年取得重大突破，向临床应用迈出了重要的一步。新兴技术崭露头角，着眼治疗新疾病。囊性纤维化药物的上市，象征着人类又攻克了一种绝症。亨廷顿舞蹈症新治疗技术和死亡大脑的恢复为治疗目前医学仍然束手无策的疾病带来了新的曙光。

CRISPR基因编辑

CRISPR是非常有潜力的前沿热点技术，其本身可以作为治疗方式，也可用于细胞治疗、药物筛选。2019年，CRISPR领域产生了数个突破性进展。

David Liu教授于2016年开发的基于CRISPR技术的单碱基编辑器（ABE）是该领域的革命性技术，该技术能在不依赖DNA双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改，降低潜在风险。然而，2019年3月，多篇论文报道单碱基编辑会由于脱靶诱导大量基因突变。

2019年10月，David Liu团队公布了一种先导编辑（Prime editing）技术，通过一系列ABE蛋白突变体，最大限度地减少了该技术的脱靶效应。该技术突破使CRISPR到临床应用迈进了一大步，大大扩展了基因组编辑的范围和能力，原则上可以纠正约89％的已知致病性人类遗传变异。

2019年11月，在美国进行的首个CRISPR疗法临床试验公布阳性数据。CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001，在1/2期临床试验中取得积极中期数据。一名输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者和一名严重镰状细胞贫血症（SCD）患者在接受治疗后，均达到停止依赖输血的效果。CTX001通过CRISPR技术，增加从患者体内获取的造血干细胞表达胎儿血红蛋白（HbF）的能力，然后将经过改造的造血干细胞注回患者体内，弥补患者成人血红蛋白的功能缺陷，从而缓解患者症状。

北大邓宏魁教授致力于利用CRISPR技术清除HIV，研究团队为感染HIV的一例急性淋巴细胞白血病患者选择了一名HLA匹配的干细胞移植供者，随后用CRISPR/Cas9技术对供者干细胞进行了基因组编辑，敲除CCR5，之后输入感染HIV的受者体内。相关结果2019年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。

以AAV病毒为载体的基因治疗

2019年5月，治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma上市，该疗法以AAV为载体，是FDA批准的第二款病毒载体基因疗法。第一款病毒载体基因疗法Luxturna于2017年获批，代表该疗法具有实用价值，第二款同类疗法的获批则意味着该疗法走向成熟。Zolgensma也是第一款全身性递送的腺相关病毒（AAV）载体基因疗法，标志着基于AAV载体的基因疗法技术在安全性、耐受性和特异性上新的突破。Biomarin的以AAV为载体的治疗血友病的基因疗法已向欧洲药品管理局（EMA），有望于明年上市，造福广大血友病患者。届时，该疗法将实现从针对小众疾病到大适应症的突破。

siRNA（小干扰RNA）

2019年11月，继去年首个siRNA药物ONPATTRO（patisiran）上市，Alnylam的siRNA药物Givlaari（givosiran）获批上市，用于成人急性肝卟啉症（AHP）的治疗。此前，Givlaari获EMA和FDA孤儿药认定、EMA快速审批程序资格、FDA突破疗法，是治疗AHP的全球首款批准药物。

首个siRNA药物ONPATTRO，治疗hATTR淀粉样变性，疗效优于反义核苷酸药物Tegsedi。Givlaari是第二款获批的siRNA药物，首次使用了基于GalNAc修饰的siRNA疗法制造技术，标志着siRNA疗法成为反义核苷酸之后核酸药物领域的又一成熟技术。Alnylam的另一款siRNA药物inclisiran已公布治疗家族性高胆固醇血症（HeFH）的临床III期阳性数据，有望明年获批上市。

iPSC（诱导多能干细胞）

自山中伸弥发明iPSC技术并获得诺贝尔奖以来，iPSC一直是细胞治疗领域的热点，该技术解除了细胞来源的限制，有巨大的潜能。日本仍然在iPSC领域引领前沿，已将iPSC应用于黄斑变性、脊髓损伤、帕金森病、角膜疾病等适应症的临床治疗。2019年9月，日本科研团队将iPSC制成角膜，移植到视力衰退的女性中，另外还有一种iPSC细胞被批准作为脊髓损伤的疗法。

2019年12月，美国国立眼科研究所（NEI）宣布正在开展一项临床试验，测试基于自体iPSC的一种新型疗法治疗地理萎缩（geographic atrophy）的安全性，地理萎缩是干性年龄相关性黄斑变性（AMD）中恶化程度较高的一种。该试验是美国首例使用患者来源的诱导性多能干细胞（iPSC）替代组织的临床试验。

2019年9月，FDA批准了iPSC来源的CAR-NK疗法用于临床试验。该疗法是Fate Therapeutics公司的细胞治疗产品，靶向多种肿瘤相关抗原。由iPSC制成的CAR-NK可能成为通用型疗法，其应用是iPSC与免疫细胞治疗结合的重大突破。

免疫细胞治疗

2019年，以CAR-T为首的免疫细胞治疗领域依旧火热，涌现了不少突破性进展。伦敦大学学院的开发了与CD19低亲和力的CAT CAR-T疗法，不容易过度激活人体内的免疫细胞，但却能够让T细胞的攻击力更强。临床数据表明CAT CAR-T与传统的CAR-T相比，细胞扩增增强，毒性更低，且没有严重的CRS。

2019年9月，来自中美多家机构的研究人员公开了首个靶向癌细胞上表达的B细胞活化因子受体（BAFF-R）的CAR-T细胞，根除了动物模型中对CD19靶向疗法产生抵抗性的人白血病细胞和淋巴瘤细胞。这种新疗法将于明年在临床试验中用于治疗在接受CD19免疫疗法治疗后出现癌症复发的患者，并有可能用作一线的CAR-T细胞免疫疗法。

近两年，免疫细胞治疗针对实体瘤的研究比例逐渐升高，2019年的统计数据显示，在活跃的临床前细胞疗法中，有242个是专门为实体瘤设计的，有172个是针对血液瘤的，这说明细胞疗法正在逐渐将目标转向实体瘤。在实体瘤方面，研究人员设计出了一种利用疫苗增强CAR-T实体瘤疗效的方法，这种疫苗能显著增加抗肿瘤T细胞的数量，并使这些细胞有力地侵入实体瘤。小鼠研究显示，CAR-T疗法联合“强化疫苗”可完全清除60%动物体内的实体肿瘤，而单独使用CAR-T疗法几乎没有任何抗癌效果。

TIL疗法也是对抗实体瘤的生力军，在今年取得良好进展。Iovance公司的TIL疗法lifileucil和LN-145在2019年ASCO年会上公布了临床数据，分别在治疗黑色素瘤和宫颈癌患者的临床试验中表现出优异的疗效。

Lifileucil在接受过多种疗法治疗的转移性黑色素瘤患者中，达到38%的客观缓解率和80%的疾病控制率。LN-145疗法在治疗宫颈癌患者时达到44%的缓解率和11%的完全缓解率，获得了FDA授予的突破性疗法认定。该公司计划在2020年递交lifileucil和LN-145的生物制剂许可申请（BLA）。

干细胞疗法治愈HIV

2019年3月，一名患者的白细胞通过干细胞移植被替换为具有HIV抵抗力的白细胞，随后该患者体内的HIV被清除。早在2009年就有报道，一名白血病患者在骨髓移植后，发现体内的HIV被清除，即著名的“柏林患者”。这是在英国的第二例HIV阳性患者，由于霍奇金氏淋巴瘤的诊断，在接受干细胞移植后血液瘤缓解，并发现HIV被清除。

类似于“柏林患者”案，此次移植的供体细胞也带有CCR5突变。案例表明，“柏林患者”并不是一个孤立的案例，它为数百万艾滋病毒患者带来了希望。HIV的治愈方法可能很快就会出现，并且可能只需要移植带有CCR5突变携带细胞的移植物即可。

囊性纤维化药物

2019年10月，创新疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor和ivacaftor）获FDA批准上市，可以治疗90%囊性纤维化患者。这一组合疗法被列入《科学》杂志2019年重磅科学新闻“年度突破”候选名单。

囊性纤维化（cysticfibrosis）是一种罕见的、缩短寿命的遗传性疾病，该病会使患者肺部等器官积聚异常粘稠的粘液，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，并最终导致死亡。囊性纤维化长期无特效药物，曾被视为绝症。2012年，首个治疗囊性纤维化的药物Kalydeco（ivacaftor）上市，但只有大约4%的患者获益。Trikafta三联疗法的获批使囊性纤维化的治愈率达到90%，象征着又一绝症被人类攻克。

Siglectin-15抗体

Siglectin-15是继PD-1/PD-L1后又一重磅免疫检查点分子，由PD-1抗体发现者之一陈列平教授鉴定与开发，并成立了Nextcure公司开展相关产业转化。

2019年11月，Siglec-15单抗NC318的Ⅰ期临床试验结果更新：NC318在10例可评估PD-1耐药非小细胞肺癌患者中ORR为20%（2/10），其中包含1例CR，1例PR，并且安全性良好。由于该利好结果，Nextcure公司股票大涨248%。

由于Siglec-15和PD-L1的表达是互斥的，预示着Siglec-15抗体有可能在PD-1/PD-L1抗体治疗无响应的患者身上有效，能够弥补PD-1/PD-L1疗法的不足，因此医药行业对于NC318成为下一个PD-1寄予厚望。而NC318单药治疗数据极为可观，患者耐受性也十分良好。结果基本和免疫检查点抑制剂药物PD-1单抗早期试验的数据接近。

“小分子胶水”治疗亨廷顿舞蹈症

2019年10月，复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队通力合作，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物。研究团队将该化合物称之为“小分子胶水”，能够直瞄靶心，牢牢地将自噬相关蛋白LC3及亨廷顿（HTT）蛋白黏在一起，进而将HTT蛋白包裹进入自噬小体进行降解糖心vlog官网。同时，该“小分子胶水”只靶向突变的HTT蛋白，并不黏附野生型HTT蛋白，使其得以安然无恙。

亨廷顿舞蹈症的分子机理还不十分明确，尚缺少特效治疗药物，该技术创新为亨廷顿病的临床治疗带来新的曙光。

人工系统恢复死亡数小时后的猪脑

2019年4月，耶鲁大学科学家研究报道，将分离的猪大脑在死亡数小时后，连接到BrainEx系统，该系统可在正常体温下（37℃）模拟脉动血流，将含氧人工物质灌注猪脑。灌注成功地恢复脑组织中的循环，也导致了神经元结构的保存，包括海马区细胞的保存。

令人惊讶的是，与BrainEx的连接还有助于恢复神经元的电活动和炎症反应。此外，神经元还能够利用氧气并代谢葡萄糖。但是，灌注并不能恢复意识或知觉等较复杂的神经元功能，也没有发现全脑活动与功能。然而，这项研究确实提升了人类对大脑科学的认知，挑战了我们关于死亡意义及其与复杂脑功能的关系的认识，也为相关研究提出了新的伦理需求。此外，本研究提出了一种重要的技术工具，为大脑功能的恢复提供了技术可能性。